In reactie op ... defect gen en narcose

Onderstaand bericht kwam per e-mail bij de redactie binnen. We hebben de inzender bedankt en zijn direct aan de slag gegaan met het artikel op de vermelde website. Wij vinden het artikel zo belangrijk dat we het vertaald hebben, zodat het voor de leden die niet over een computer beschikken ook na te lezen is. We hebben Tiny er op attent gemaakt dat de gevaren van het gebruik van een combinatie met Domitor en Ketamine al lange tijd bij S.H.V. "De Collieclub" bekend is en dat er een inventarisatie gaande is betreffende deze en andere narcotica.

"Geachte redactie,
In het collieblad van februari las ik dat het in Europa niet mogelijk is de hond
te testen op het hebben van de mutatie (MDR1 (MultidrugResistenz) Gen defect).
Dit klopt niet, sinds enige tijd is dit in Duitsland mogelijk aan de universiteit in Giessen.
Nodig is 1 ml EDTA bloed, genomen door de dierenarts, goed verpakt te sturen aan:
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Dipl. oec. troph. Joachim Geyer
MZI 636
Frankfurter Strasse 107
D- 35392 Giessen

Een groot project was gestart in Giessen, namelijk MDR1 Defect bij de collie. Ik heb mijn hond laten testen. Er zijn 3 MDR1 Genotypen. U kunt alles uitgebreid nalezen op de Duitse site http://www.vetmed.uni-giessen.de/pharmtox/index.html
Daar is een link : MDR1-Defekt beim Collie-Diagnostik. Uitgebreid wordt hier de problematiek beschreven, wat het MDR1 defect is, wat te doen als de hond het heeft en welke middelen waarvan men weet dat zij bijwerkingen hebben.
Eveneens kunt u onder "Auftragsformular" het formulier aanvragen voor het onderzoek.
Narcose! Het volgende heb ik in uw bericht niet gelezen. Narcose met Domitor (Medetomidin) en Ketamine is niet aan te raden, verschillende honden zijn daar al aan gestorven. Ik hoop dat u met mijn informatie wat kunt beginnen.
Vriendelijke groeten, Tiny Peters"

Defect gen

In de afgelopen 20 jaar zijn er talrijke wetenschappelijke verhandelingen verschenen waarin de opmerkelijke overgevoeligheid van sommige Collies ten opzichte van het antiparasiticum Ivermectine werd gerapporteerd (1-4). * verwijst naar de literatuurlijst
De dieren die het betrof, toonden al een neurotoxisch effect bij een dosis van 100-150 µg/kg lichaamsgewicht, welke zich uitte in verstoringen van het bewegingsapparaat en de coördinatie, bevingen, gedragingen, overgeven, desoriëntatie, pupilverwijding en toenemende speekselafscheiding (1-2).*
Vanaf een orale toediening van 200 µg/kg. lichaamsgewicht kan dit leiden tot een comateuze toestand en zelfs leiden tot de dood van het dier (3-5). *
Voor deze subpopulatie wordt, in de literatuur, de term Ivermectine gevoelige Collie gebruikt.

Opmerkelijk is dat andere Collies en ook andere hondenrassen, een orale toediening van Ivermectine in de dosis van 2000 µg/kg lichaamsgewicht zonder klinische indicaties of vergiftigingsverschijnselen kunnen verdragen (1,4,6). *
De genetische achtergrond voor deze verschillende Ivermectine gevoeligheid was tot dusver volkomen onbekend en wordt pas de laatste drie jaar onderzocht in de VS, Frankrijk en Duitsland.

Wat veroorzaakt het defect in de bloedhersenbarriere?
Op de grens tussen bloedvaten en het zenuwweefsel bevindt zich het zgn. MDR-1 transporter (Multidrug weerstand) dat de hersenen bescherming biedt. Het is een onderdeel van de bloedhersenbarriere.

Effect van een intact (A) en defect (B) MDR1 transporter op de overgang van de Ivermectine naar de hersenen. Het defecte MDR1 gen bij Ivermectine gevoelige Collies leidt tot sterke neurologische neveneffecten tengevolge van toegenomen doorlaatbaarheid van de bloedhersenbarriere.

Het MDR1 gen zit normaal gesproken aan de oppervlakte van de Endotheelcellen, dit zijn cellen die de wanden van de bloedvaten aan de binnenzijde bekleden. Dit verklaart het feit dat de toxische verbindingen en medicinale stoffen zoals antiparasiticum Ivermectine in de hersenhaarvaten worden tegengehouden.
Bij een genetisch defect in het MDR1 gen gaat de beschermende factor verloren en zijn substanties zoals Ivermectine in staat om ongehinderd het zenuwweefsel te bereiken.
Bij getroffen dieren treden zeer sterke neurologische neveneffecten op na toediening van Ivermectine (7,8). *

Uit onderzoeken onder muizen, bij welke het MDR1 gen in de bloedhersenbarriere bewust was uitgeschakeld (zg. knock out muizen), weet men dat Ivermectine, maar ook talloze andere medicijnen bij betreffende dieren zo'n 90 keer meer de hersenen bereiken dan bij dieren uit een vergelijkbare groep met een intacte bloedhersenbarriere. Komen deze medicinale substanties in dit geval in contact met de neuronen van de hersenen dan treden volledig nieuwe, soms ook levensbedreigende neurologische effecten op.

Medicamenten die bij een defect MDR1-gen het hersenweefsel kunnen bereiken. Van deze middelen kan verwacht worden dat ze bij honden met het defecte gen voor onverwachte bijwerkingen kunnen zorgen. In het geval van Ivermectine en Loperamide zijn al bewijzen betreffende het neurotoxische effect bij honden geleverd (9).

* vergelijk hier ook de middelen die genoemd zijn in het februari nummer van ons clubblad.

Welke hondenrassen betreft het?

Enkele jaren geleden zijn de genetische codes voor MDR1 gen bij Beagles en Ivermectine gevoelige Collies bekend geworden. Tussen beide codes zijn kleine, desalniettemin substantiële verschillen aan het licht gekomen: terwijl de onderzochte Beagle een functionele MDR1 gen kan vormen, ontbreken vier erfelijke componenten bij het MDR1 gen bij de Ivermectine gevoelige Collies. Dit doet zich alleen voor als het defecte gen door beide ouders wordt doorgegeven, dus homozygoot aanwezig is.

In verband met de studie door de projectgroep naar de frequentie van voorkomen van het defecte MDR1 gen bij honden van verschillende rassen, werden reeds 750 honden getest. Het defecte gen werd gevonden bij de volgende rassen:

• Collie, zowel kort- als langhaar
• Shetland Sheepdog
• Australian Shepherd
• Border Collie

Het meest frequent kwam het defect voor bij de Collie (76%), Shetland Sheepdog (58%), Australian Shepherd (30%) en
Border Collie (18%).
Bij een vergelijkbare studie in de VS werd het gen nog gevonden bij de volgende rassen: Engelse Herder, langharige Whippet, McNab, Old English Sheepdog en Zijden Windhond (12) *.

Defect MDR1 gen wat nu?

• Regelmatig zorgt de boodschap voor grote verwarring bij de eigenaar van de hond over het aanwezig zijn van het defecte gen bij zijn hond.

• Met het huidige kennisniveau nemen we aan dat voor de betreffende honden in het normale bestaan niet gevreesd hoeft te worden. Als een hond gezond is hoeven er geen voorzorgsmaatregelen genomen te worden.
  Echter het is bekend dat het gebruik van bepaalde medicinale substanties problemen kan geven. Het kan zelfs tot de dood leiden.

• Vergiftiging door Ivermectine (oraal, 100 µg/kg lichaamsgewicht) en Loperamide(oraal 140 µg/kg lichaamsgewicht)is wetenschappelijk bewezen bij honden die homozygoot zijn voor het defecte MDR1 gen.

• Preparaten uit de groep Avermectine en Milbemycine, welke niet zijn gecertificeerd voor het gebruik bij honden, horen niet voorgeschreven en/of toegediend te worden.
  Hieronder vallen: Ivermectine (Ivomec, Eqvalan,Erauell,Virbamec, Equimax en Optimectin), Doramectin (Dectomax), Eprinomectin (Eprinex) en Moxidectin(Cydectin, Equest).

• Een preparaat uit de groep van Avermectine, geschikt voor honden is Selamectine(Stronghold), welke voor toediening op het huidoppervlak is gecertificeerd (6-12 mg/kg lichaamsgewicht). De veiligheid van dit middel is getest op Ivermectine gevoelige Collies. Er zijn geen klinische indicaties voor vergiftiging geconstateerd(14,15) *
  Een hogere dosis dan de door de fabrikant voorgeschreven dosis dient vermeden te worden. Het middel mag niet oraal worden toegediend want daarvoor is het niet geschikt.

• Van de groep van Milbemycine zijn twee preparaten geschikt voor toepassing bij collies. Mitemax (Milbemycinoxim + Praziquantel) en Program Plus (Milbemycinoxim + Lufenuron).
  De aanbevolen dosering van de zijde van de fabrikant is van 0,5-2,5 mg (Mite max en/of 0,5-1,0 mg Milbemycinoxim (program Plus) per kg lichaamsgewicht.
  Bij een studie bij Ivermectine gevoelige Collies bleek bij een toediening van 5 mg per kg lichaamsgewicht ongewenste bijverschijnselen op te treden (verzwakking, bewegings- en coördinatiestoornis, toenemende speekselafscheiding) (16).
  Ondanks de geringe therapeutische omvang dient de toepassing van deze middelen met grote voorzorg plaats te vinden.

• Over de nadere in de tabel genoemde medische substanties is nog geen nader wetenschappelijk onderzoek aanwezig betreffende de verdraagbaarheid van deze stoffen door honden met het defecte MDR1 gen. Op grond van onderzoeken die bij MDR defecte muizen werden uitgevoerd kan worden aangenomen dat er een toenemende doorlating van deze stoffen plaatsvindt indien ze worden toegediend aan de hond, wat weer tot gevolg zou kunnen hebben dat er onverwachte bijverschijnselen optreden.

MDR1 gen defect - vererving en fok

Naar aanleiding van talrijke vragen over de vererving en de aanpak van het MDR1 defect bij de fok zal dit thema hier kort ter sprake komen. Het genotype van een hond bestaat uit een combinatie van de vaderlijn (+ of -) en van de moederlijn (+ of -), hierbij staat "+" voor een intact MDR1 en "-" voor een defect MDR1 gen. Het genotype van de nakomelingen is het resultaat van de genotypen van de ouders.

Aangegeven is de theoretische waarschijnlijkheid van de Genotypen van de nakomelingen uit de mogelijke combinaties.

Alleen nakomelingen die het defecte gen van beide ouders erven zijn lijders.

Wanneer het genotype van de ouders voor wat het MDR1 gen bekend is kan dus een voorspelling gegeven worden over de nakomelingen.

Wil men echter uitsluiten dat er honden met het defecte gen geboren worden dan zullen de ouderdieren uit de volgende combinaties gevormd mogen worden: +/+ en +/+ of +/+ en +/-.

Bij onderstaand instituut kunt u voor het bedrag van 20,45 euro, inclusief BTW ,uw hond laten testen op een defect in het MDR1 gen. Daarvoor is 1ml EDTA bloed nodig dat door een dierenarts is afgenomen. De uitslag kunt u binnen 28 dagen verwachten. Een aanmeldingsformulier is te vinden op de website van het instituut, hier kunt u ook de volledige tekst zelf nalezen. Het adres is http://www.vetmed.uni-giessen.de/pharmtox/index.html

Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Projektgruppe "MDR1-Defekt beim Collie"
MZI, 636
Frankfurter Str. 107
35392 Giessen

Literatuur

1. Paul AJ, Tranquilli WJ, Seward RL, Todd KS, Jr., DiPietro JA. 1987. Am J Vet Res 48:684-685.
2. Tranquilli WJ, Paul AJ, Seward RL. 1989. Am J Vet Res 50:769-770.
3. Hopper K, Aldrich J, Haskins SC. 2002. J Vet Intern Med 16:89-94.
4. Pulliam JD, Seward RL, Henry RT, Steinberg SA. 1985. Vet Med 80:33-40.
5. Vaughn DM, Simpson ST, Blagburn BL, Whitmer WL, et al. 1989. Vet Res Commun 13:47-55.
6. Campbell WC, Benz GW. 1984. J Vet Pharmacol Ther 7:1-16.
7. Schinkel AH, Wagenaar E, Mol CA, van Deemter L. 1996. J Clin Invest 97:2517-2524.
8. Schinkel AH, Smit JJ, van Tellingen O, Beijnen JH, et al. 1994. Cell 77:491-502.
9. Mizuno N, Niwa T, Yotsumoto Y, Sugiyama Y. 2003. Pharmacol Rev 55:425-461.
10. Mealey KL, Bentjen SA, Gay JM, Cantor GH. 2001. Pharmacogenetics 11:727-733.
11. Roulet A, Puel O, Gesta S, Lepage JF, et al. 2003. Eur J Pharmacol 460:85-91.
12. Neff MW, Robertson KR, Wong AK, Safra N, et al. 2004. PNAS 101:11725-11730.
13. Sartor LL, Bentjen SA, Trepanier L, Mealey KL. 2004. J Vet Intern Med 18:117-118.
14. Novotny MJ, Krautmann MJ, Ehrhart JC, Godin CS, et al. 2000. Vet Parasitol 91:377-391.
15. Bishop BF, Bruce CI, Evans NA, Goudie AC, et al. 2000. Vet Parasitol 91:163-176.
16. Tranquilli WJ, Paul AJ, Todd KS. 1991. Am J Vet Res 52:1170-1172. 

Noot van de redactie:

Wat opvalt bij het lezen van dit artikel is dat de bijverschijnselen die er beschreven worden heel veel weg hebben van de verschijnselen die zich voordoen bij een epileptische aanval. Nu doet het toeval zich voor dat één van de redactieleden Eén van haar teven heeft moeten laten steriliseren i.v.m. een baarmoederontsteking. Uiteraard werd de gevoeligheid van Collies voor diverse middelen besproken en ondanks dat heeft de dierenarts toch een van de "verboden" middelen toegediend (hij was nog niet in het bezit van het artikel uit het februarinummer en heeft Acepromazine als premedicatie toegediend). Gelukkig is alles goed afgelopen! Wel vroeg hij of de teef aan epilepsie leed of dat ze al eens een toeval heeft gehad, dit is niet het geval.

Van een van de inzenders voor de inventarisatie kregen we de volgende reactie: "Op 15-08-2001 onder narcose i.v.m. verwijdering van een gebroken snijtand. De reactie op een voor zijn gewicht (25,65 kg) normale dosis Domitor+Ketamine i.m. was onvoldoende, daarom de halve dosering bijgespoten, toen wel goed. Tijdens de narcose 1 epilepsie-aanval gehad."

Het lijkt erop dat de reactie op de middelen, genoemd in het artikel, door sommige dierenartsen wordt afgedaan als een epilepsieaanval. Toch wordt het steeds meer duidelijk dat er een aanwijsbaar verband bestaat tussen medicijnen en vergiftigingsverschijnselen (reacties) bij onze collies. We zullen allemaal alert moeten blijven en onze dierenarts moeten blijven wijzen op de extra risico's die een operatief ingrijpen bij onze collies met zich meebrengen.